作者 范欣荣 作者单位 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院泌尿外科 100730 引用本刊 范欣荣.老骥伏枥志在千里——化疗在前列腺癌治疗中的应用及进展[J].中华泌尿外科杂志，2020，41（增刊）：8-13. DOI:10.3760/cma.j.cn112330-20201125-00003. 前列腺癌是全球男性最高发的癌症，在中国的发病率也呈逐年上升趋势。随着前列腺癌领域越来越多的化疗临床研究证据的报道，化疗的应用从晚期前列腺癌发展至局限期前列腺癌。近年来，随着精准治疗的不断发展，也为化疗的精准治疗提供了思路。本文对前列腺癌中的化疗研究进展及化疗的应用作系统梳理，并进一步探讨化疗在前列腺癌中的发展前景。 根据最新的Globocan流行病学数据，前列腺癌全球年发病人数高达1 276 106例，死亡人数达358 989例，是全球男性最高发的癌症[1]。中国的前列腺癌发病率为9.1人/10万人[1]。虽然中国的前列腺癌发病率低于欧美国家，但是由于近年中国对于前列腺癌筛查的普及，以及人口寿命的不断延长，前列腺癌的发病率呈逐年上升的趋势[2]。 化疗是多种恶性肿瘤的常用治疗手段，但前列腺癌曾被认为对化疗不敏感。1987—1991年的研究结果显示，26种化疗药物治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的总体有效率仅为8.7%[3]。自2004年发现多西他赛一线化疗对比米托蒽醌化疗显著延长mCRPC患者总生存期（OS）后[4]，多西他赛化疗在前列腺癌治疗中发挥的作用越来越重要。本文将对前列腺癌中的化疗研究进展及化疗的应用做系统梳理，并进一步探讨化疗在前列腺癌中的发展前景。 一、mCRPC阶段的化疗研究进展 1.多西他赛改变mCRPC治疗模式：对于大多数晚期肿瘤的治疗目标是延长生存、改善生活质量。20多年前，化疗仅是mCRPC患者改善症状的姑息疗法，而不能延长生存时间。1996年，米托蒽醌是第1个获美国FDA批准用于治疗转移性前列腺癌的化疗药物。米托蒽醌联合泼尼松的化疗方案可明显改善患者症状，但却无法达到延长患者生存的作用[5]。2004年，两项探讨多西他赛联合小剂量泼尼松治疗mCRPC的随机Ⅲ期研究（TAX327研究[4]和SWOG9916研究[6]）结果的发布改变了这一窘境。 在TAX327研究[4]中，1 006例mCRPC患者随机分为MP组（米托蒽醌12 mg/m2，第1天，每3周1次+泼尼松10 mg/d，3周方案；共10个周期）、D1P组（多西他赛30 mg/m2，第1天，每周1次+泼尼松10 mg/d，每周方案；给药5周歇1周为1个周期，共5个周期）和D3P组（多西他赛75 mg/m2，第1天，每3周1次+泼尼松10 mg/d，3周方案；共10个周期）。最终随访结果显示，与MP组相比，D3P组患者的OS延长了2.9个月，死亡风险下降21%，且疼痛缓解率（35%与22%，P=0.010）、PSA缓解率（45%与32%，P＜0.001）和生活质量（22%与13%，P=0.009）得到显著提高[4]。 SWOG9916研究[6]比较了多西他赛联合雌二醇氮芥与米托蒽醌联合泼尼松在mCRPC患者中的疗效。结果显示，多西他赛组的中位无进展生存期（PFS）和OS均优于米托蒽醌组（PFS：6.3个月与3.2个月，P＜0.001；OS：17.5个月与15.6个月，P=0.020）。 多西他赛因此成为第1个使mCRPC患者有显著生存获益的化疗药物，多西他赛联合泼尼松化疗方案成为mCRPC一线治疗的标准推荐方案。指南指出，在考虑疗效和不良反应的基础上，mCRPC患者使用多西他赛联合泼尼松3周方案可达10个周期[7-9]。 2.多西他赛在中国mCRPC患者中同样有显著疗效：2015年发表的中国注册临床研究结果显示，与米托蒽醌相比，多西他赛3周方案使中国mCRPC患者的OS显著延长达8.21个月（21.88个月与13.67个月，P=0.0011），PSA反应率明显增高（35.11%与19.39%，P=0.0155），疼痛缓解率提升更为显著（61.11%与23.08%，P=0.0011）[10]。 我国的一项真实世界研究结果[11]也印证了随机临床研究的结果，403例内分泌治疗失败的mCRPC患者接受多西他赛+泼尼松治疗，随访2年，多西他赛治疗的中位OS为22.4个月，PSA反应率高达70.9%，且患者对治疗的依从性达94.0%，进一步证明了多西他赛化疗在中国人群中的获益可能更优于西方人群。 因此，中国泌尿外科疾病诊断治疗指南（2014年版）及中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南（2020年版）将多西他赛作为mCRPC一线治疗的Ⅰ级推荐[12]。 3.mCRPC的多西他赛再治疗与联合化疗：对于既往经多西他赛治疗有效的患者，疾病进展后仍可再次应用多西他赛治疗。有研究结果显示，经一线多西他赛治疗有效的mCRPC患者在进展后进行多西他赛再治疗依然具有较好的抗肿瘤效应，与二线接受其他疗法的患者相比，多西他赛再治疗组的PSA反应率更高（40.4%与10.6%，P＜0.001），疾病稳定的患者比例也更高（66%与49%）[13]。NCCN/EAU指南及我国转移性前列腺癌化疗共识均建议，既往接受过多西他赛治疗且有效的mCRPC患者可考虑进行多西他赛再治疗[7-9]。 而对于合并神经内分泌分化的mCRPC患者，在多西他赛化疗基础上加用铂类药物可以增强疗效。一项研究结果显示，多西他赛联合顺铂治疗神经内分泌分化mCRPC的PSA反应率为48%，PFS达8个月[14]。 4.卡巴他赛在mCRPC中的治疗进展：除多西他赛外，卡巴他赛在mCRPC患者中的应用也得到了研究。一项Ⅲ期随机研究（TROPIC）结果显示，mCRPC患者经多西他赛治疗进展后，应用卡巴他赛25 mg/m2相比米托蒽醌可显著延长OS（中位15.1个月与12.7个月，P＜0.0001）和PFS（中位2.8个月与1.4个月，P＜0.0001）[15]。而FIRSTANA研究[16]结果显示，卡巴他赛在未经化疗的mCRPC患者中也具有临床活性。在我国及NCCN指南中，卡巴他赛是一线多西他赛治疗后的二线及后线治疗选择[8，12]。但是，由于卡巴他赛在我国未上市，因此临床应用受到限制。 二、提前化疗治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的研究进展 近年来对多西他赛提前应用的探索进一步拓展了化疗在前列腺癌中的应用。2015年报道的CHAARTED研究[17]结果显示，与单纯雄激素剥夺治疗（ADT）相比，新诊断mHSPC患者应用ADT联合多西他赛（75 mg/m2，每3周1次，6个周期）使中位OS延长了13.6个月（57.6个月与44.0个月，P=0.0018），且至临床进展的中位时间更长（33.0个月与19.8个月，P＜0.001），12个月时PSA低于0.2 ng/ml的患者比例更高（27.7%与16.8%，P＜0.001）。长期随访（中位随访53.7个月）结果显示联合治疗使OS延长10.4个月，且在高肿瘤负荷（内脏转移和/或骨转移、至少4处骨转移病灶、其中1处必须位于脊柱或骨盆外）患者中效果更为明显，OS延长了16.8个月[18]。该研究结果证实，在早期内分泌治疗基础上联合6个周期的多西他赛化疗可使广泛转移的前列腺癌患者显著获益。 2016年报道的STAMPEDE研究[19]结果同样显示，在ADT基础上加用多西他赛治疗可显著改善mHSPC患者的生存结局。该研究中，与接受ADT的患者相比，接受多西他赛+ADT的患者中位OS（81个月与71个月，P=0.006）和中位无失败生存期（FFS）（37个月与20个月，P＜0.001）均显著延长。2019年发表的STAMPEDE研究[20]长期随访结果显示，多西他赛+标准化治疗（SOC）较SOC显著提高5年OS率（49%与37%，P=0.009），且在低瘤负荷和高瘤负荷患者中的5年OS率较SOC均有提高（高瘤负荷：34%与24%；低瘤负荷：72%与57%）。 以上研究结果充分显示了ADT+多西他赛在mHSPC中的治疗价值，指南因此推荐ADT+多西他赛作为适合化疗的mHSPC患者的一线治疗方案[8，12]。 三、化疗在局部高危/局部进展期前列腺癌中的应用 1.术前新辅助化疗：一项Ⅱ期研究纳入60例高危前列腺癌患者，根治性前列腺切除术前应用ADT+多西他赛（30 mg/m2，6个周期）+磷酸雌二醇氮芥进行新辅助治疗，并使用倾向评分法匹配349例高危前列腺癌患者作为对照组。结果显示，新辅助治疗组术后10%的患者得到病理完全缓解，仅3.3%的患者切缘阳性，2年和5年无生化复发（BCR）率分别为69.2%和60.1%。在仅有单一高危因素的患者中，新辅助化疗联合内分泌治疗组的BCR率显著低于对照组（P=0.021）[21]。 我国一项回顾性研究纳入177例新诊断局部极高危前列腺癌患者，根据术前新辅助方法的不同分为3组：多西他赛（75 mg/m2，每3周1次）联合最大雄激素阻断（NCHT）组（60例），内分泌治疗（NHT）组（73例），未接受新辅助治疗（No-NT）组（44例）。结果显示，在PSA水平、Gleason评分及临床分期等预后因素更差的情况下，NCHT组的病理降期率最高（61.5%），生化复发率较NHT组和No-NT组显著更低（14%与47%与81%，P＜0.001），无生化进展生存期（bPFS）较NHT及No-NT组显著延长（19个月与13个月与9个月，P＜0.001）[22]。 以上证据提示，对于局部高危前列腺癌患者，多西他赛联合内分泌新辅助治疗可减少切缘阳性率，改善生存获益，值得进一步研究。 2.术后辅助化疗：一项Ⅲ期随机研究（VA CSP ＃553研究）[23]比较了局部高危前列腺癌患者术后应用多西他赛辅助治疗与单纯定期观察的疗效。共纳入298例患者，其中多西他赛组141例，观察组（SOC组）157例。尽管整个人群中两组的PFS无显著差异，但亚组分析结果表明，≥T3b期患者中，多西他赛组的中位PFS较SOC组显著延长（47.2个月与29.2个月，HR=0.54，95%CI 0.32～0.92）；Gleason评分≤7分患者中多西他赛组的PFS也显著长于SOC组（81.8个月与36.8个月，HR=0.65，95%CI 0.43～0.99），说明在经过选择的局部高危前列腺癌患者中，辅助化疗可进一步获益。 SCPG14研究[24]纳入根治治疗后PSA复发或不适合进行根治治疗的局限性前列腺癌患者，随机接受多西他赛（75 mg/m2，每3周1次，最多10个周期）+比卡鲁胺（n=171）或仅比卡鲁胺治疗（n=174）。结果显示，辅助化疗联合比卡鲁胺显著降低2年PFS率（13%与27%，P=0.031）和2年病死例数（14例与21例，P=0.036），提示术后辅助化疗在高危患者中有长期获益趋势。 3.放疗联合化疗：研究证据显示，局部高危前列腺癌患者在放疗前后增加多西他赛化疗可进一步改善治疗效果。 GETUG-12研究[25-26]对局部高危前列腺癌患者在局部治疗（87%接受放疗）前应用新辅助化疗的疗效进行了探讨。413例患者在局部治疗前随机接受ADT联合多西他赛+雌二醇氮芥化疗或仅ADT治疗。结果显示，加用化疗延长了患者的无复发生存期（中位RFS 11.6个月与8.1个月，HR=0.71，P=0.0109）。 在RTOG 0521研究[27]中，局部高危前列腺癌患者在进行ADT联合放疗时加用多西他赛化疗较不加用化疗提高了4年OS率（93.3%与88.7%）和6年无病生存率（DFS）（65.4%与54.9%），减少了病灶转移率（6年远处转移率分别为9.1%和14.0%），整体耐受性良好。 多西他赛化疗在局部高危前列腺癌中的应用因此被纳入CSCO前列腺癌诊疗指南，建议合适的极高危患者可考虑在外放射治疗完成后行6个周期的多西他赛联合类固醇化疗，同时继续ADT治疗[12]。 四、化疗的精准治疗探索 1.雄激素受体剪接变异体7（AR-V7）状态对治疗效果的影响：阿比特龙和恩扎卢胺等新型内分泌治疗药物是mCRPC患者常用的另一类药物，但20%～40%的mCRPC患者对这些药物不产生PSA反应（即它们具有原发耐药性）[28]。AR-V7是近年来探讨这类药物适宜人群的研究靶点之一。AR-V7是雄激素受体变异体的一种，其配体结合结构域缺失，但仍具有转录活性，而配体结合结构域是恩扎卢胺和阿比特龙的作用靶点。2014年有研究结果显示，AR-V7与恩扎卢胺和阿比特龙耐药相关[28]。 随后，AR-V7与恩扎卢胺和阿比特龙耐药的相关性得到了进一步研究。PROPHECY研究[29]是一项多中心、前瞻性盲法研究，研究者分别应用两种方法对118例接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗的mCRPC患者进行AR-V7检测。2019年报道的前期结果显示，两种方法检出的AR-V7阳性均与更短的PFS（HR=1.9，95%CI 1.1～3.3与HR=2.4，95%CI 1.1～5.1）和OS（HR=4.2，95%CI 2.1～8.5与HR=3.5，95%CI 1.6～8.1）独立相关，且AR-V7阳性患者的PSA反应率（0～11%与26%～28%）或软组织反应率（0～6%与21%～25%）更低。该研究结果提示，AR-V7阳性对新型内分泌治疗疗效产生不良影响。 AR-V7与化疗疗效的相关性在其他研究中也进行了探讨。一项研究中，37例接受紫杉类（多西他赛或卡巴他赛）治疗的mCRPC患者中，46%为AR-V7阳性。AR-V7阳性和阴性患者对紫杉类治疗的PSA反应率无显著差异（41%与65%，P=0.19），且PSA-PFS（HR=1.7，95%CI 0.6～5.0，P=0.32）及PFS（HR=2.7，95%CI 0.8～8.8，P=0.11）均无显著差异[30]，提示紫杉类的疗效不受AR-V7影响。 另一项纳入161例mCRPC患者的研究结果也证明，在AR-V7阳性患者中，接受紫杉烷类治疗的患者的OS优于接受雄激素受体信号通路抑制剂治疗的患者（HR=0.24，95%CI 0.10～0.57；P=0.035）[31]。以上结果提示，对于AR-V7阳性的患者，化疗或许是一个更好的选择。 2.DNA损伤修复（DDR）基因突变患者的化疗探索：DNA损伤修复功能异常是肿瘤发生发展的重要特点之一。BRCA2是前列腺癌中最常见的DDR突变基因。有证据显示，BRCA2突变与mCRPC预后不良有关[32]。一些回顾性研究结果显示BRCA2突变患者可从多西他赛联合铂类化疗中获益。Pomerantz等[33]的研究中，8例BRCA2突变的mCRPC患者中6例在多西他赛联合卡铂化疗的前12周内PSA比基线下降了50%以上。另有研究报道了3例BRCA2双等位基因失活的mCRPC患者，在既往标准治疗出现疾病进展后接受多西他赛联合卡铂治疗，获得良好的效果，其中1例接受多西他赛联合卡铂治疗后，几乎获得影像学和PSA完全缓解，后接受卡铂“维持治疗”，无进展生存期＞2年[34]。因此，对于BRCA2突变的mCRPC患者，可考虑多西他赛联合铂类化疗。 3.化疗联合免疫治疗：化疗与其他疗法的联合应用是晚期前列腺癌的另一个研究热点。KEYNOTE-365研究[35]探讨了帕博利珠单抗联合多西他赛在阿比特龙或恩扎卢胺治疗失败或耐药的mCRPC患者中的效果，结果显示PSA反应率为28%，ORR达到18%，中位PFS为8.3个月。2019的CheckMate 9KD研究[36]结果显示，在未经化疗（允许既往最多2次新型内分泌治疗）的mCRPC患者中，纳武利尤单抗联合多西他赛治疗的ORR达到36.8%，PSA反应率达46.3%，中位影像学PFS为 8.2个月。 以上研究结果初步显示免疫治疗联合多西他赛在mCRPC治疗中具有积极临床疗效，但仍有待大样本研究进一步探究。 五、总结 尽管近年来可用于治疗mCRPC的药物/方法越来越多，但由于疗效确切、安全性高、可及性和成本效益良好，以多西他赛为基础的化疗方案依然是mCRPC的重要治疗手段。此外，多西他赛已成为mHSPC的常规标准治疗方式之一，在局部高危前列腺癌的治疗中发挥的作用也越来越令人瞩目。总之，化疗已成为贯穿整个晚期前列腺癌的基础治疗手段。 在管理化疗患者的过程中，应注意疗效及安全性的评估与监测，以便根据患者的治疗反应调整方案。建议接受多西他赛治疗的患者每个周期检测1次PSA，每2～4个月进行胸腔、腹腔、盆腔CT扫描及全身骨扫描检查，以对患者的PSA、影像学及临床疗效进行综合评估[7]。PSA进展、影像学进展、临床症状进展这3项中至少发生2项，才确定为疾病进展，可停止化疗。需要注意的是，在确定PSA缓解时应忽略最初12周内的PSA增加（PSA闪烁）。多项研究结果证实，PSA闪烁对生存无不利影响[37-41]。 化疗前进行适当预处理可减少不良反应的发生。一旦发生不良反应，及时进行相应处理。中性粒细胞减少症是多西他赛治疗过程中较常见的不良反应，当外周血中性粒细胞绝对值（ANC）＜1.5×109个/L时，停止化疗，可使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）进行治疗或预防。患者不耐受化疗时可调整化疗方案（如多西他赛60 mg/m2，每3周1次；或50 mg/m2，每2周1次）[9]。整体而言，多西他赛安全性和耐受性良好，其不良反应通常可以预测，在大部分情况下可以有效预防和治疗。 化疗在前列腺癌全程管理中发挥着越来越重要的作用。从mCRPC后线管理战场到mHSPC及局部高危等更早期前线战场，化疗的战线不断延伸，而化疗的精准及联合应用将为前列腺癌患者带来更大获益。
